Peter Parker (Tobey Maguire) conseguiu encontrar um meio-termo entre seus deveres como o Homem-Aranha e seu relacionamento com Mary Jane (Kirsten Dunst). Porém o sucesso como herói e a bajulação dos fãs, entre eles Gwen Stacy (Bryce Dallas Howard), faz com que Peter se torne auto-confiante demais e passe a negligenciar as pessoas que se importam com ele.